・ 前回の続きです。

・ 脂質異常症のタイプは大きく２つに分類されます。

　　1) 原発性：家族性高コレステロール血症のように遺伝的要因で発症する脂質異常症です。

　　2) 続発性（二次性）：肥満、多量飲酒、喫煙、運動不足などの生活習慣の乱れによるものや、糖尿病、甲状腺機能低下症、慢性腎臓病などの疾患が原因となって起こる脂質異常症です。

・ 脂質異常症の原因はさまざまです。

・ 代表的な原因としてよく知られているのが生活習慣の乱れです。

・ 具体的には、喫煙、食べ過ぎ、肥満、過度な飲酒、運動不足などで、これらに加えて加齢も原因の一つとされています。

・ 脂質異常症の多くは生活習慣の乱れが原因ですが、原因となる生活習慣は一つだけとは限らず、いくつかの原因が重なっている場合が多いです。

・ また、脂質異常症のなかには生活習慣以外の原因で起こるものもあります。

・ 例えば、親から遺伝子を引き継ぐことで起こりやすくなる「家族性高コレステロール血症」などがそうです。

・ さらに、糖尿病、甲状腺機能低下症、慢性腎臓病、服用している薬が原因となって起こる脂質異常症もあります。

・ 脂質異常症のさまざまな原因に関するポイントは以下の通りです。

　1) 運動不足：中性脂肪を代謝する能力が低下します。また。運動不足の状態だと、余分なコレステロールを回収するHDLが減ります。

   2) 加齢：年齢を重ねると脂質異常が起こりやすくなります。特に女性は、閉経後にLDLコレステロール値が高くなりやすい。

   3) お酒の飲み過ぎ：多量飲酒や脂っこいつまみの食べ過ぎが原因となります。エネルギーの過剰摂取につながり、中性脂肪が増えます。

   4) 喫煙：ニコチンなどの影響により、HDLが減り、LDLコレステロール値が高くなります。

　5) 睡眠不足：睡眠不足や睡眠の質の低下があると、脂質異常症が起こりやすい。

   6) 食べ過ぎ：動物性脂肪の取り過ぎはLDLコレステロールを増やし、エネルギーや糖分の過剰摂取は中性脂肪を増やします。

   7) 遺伝的な要因：家族性高コレステロール血症など、親から原因となる遺伝子を受け継ぐことで発症するケースがあります。

   8) 精神的なストレス：ストレスが原因で暴飲暴食を繰り返すと、特に中性脂肪が増えます。

   9) 糖尿病などの病気や薬剤：糖尿病、甲状腺機能低下症、慢性腎臓病などの病気や、降圧薬、免疫抑制剤などの薬剤が原因になることもあります。

・ 脂質異常症とは、コレステロールや中性脂肪が基準を外れた状態です。

・ 脂質異常症がやがて動脈硬化に進展すると、突然死につながる心筋梗塞や脳梗塞などのリスクが高まります。

・ 脂質異常症には自覚症状がありません。症状がないからといって脂質異常症を侮ってはいけません。

・ 血液中の脂質は全身をめぐる血管の健康と深く関係しています。

・ 脂質が過剰な状態が続くと動脈硬化が進行し、やがて命に関わる疾患につながることも少なくありません。

・ 脂質異常症の診断では、血液検査でLDLコレステロール、HDLコレステロール、中性脂肪の値を調べます。

・ 以下の数値が一つでも診断基準に当てはまっていれば、脂質異常症と診断されます。

　1)　LDLコレステロール：140mg/dl以上　→高LDLコレステロール血症
　2)　LDLコレステロール：120～139mg/dl　→境界域高コレステロール血症
　3)　HDLコレステロール：40mg/dl未満　→低HDLコレステロール血症
　4)　中性脂肪（トリグリセライド）：150mg/dl以上（空腹時採血）もしくは175mg/dl以上（随時採血）→高トリグリセライド血症
　5)　non-HDLコレステロール：170mg/dl以上　→高non-HDLコレステロール血症
　6)　non-HDLコレステロール：150～169mg/dl　→境界域高non-HDLコレステロール血症

・ 上記は、日本動脈硬化学会「動脈硬化性疾患予防のための脂質異常症診療ガイド2023年版」から抜粋したものです。

・ 続きます。

乳幼児期にB型肝炎ウイルス感染が起こった場合、90%以上の患者さんでは宿主の免疫応答が弱いため、B型肝炎ウイルスを排除することができずに持続感染になってしまいます。

B型肝炎ウイルスに対する免疫寛容が続いて、肝細胞障害も起こらない状態、すなわち「無症候性キャリア」となります。これを「免疫寛容期」と呼んでいます。

その後、時期は個人差がありますが、B型肝炎ウイルスに対する免疫応答が活発になって、肝細胞障害が起こり、ALT値が上昇します。これを「免疫応答期」と呼びます。

免疫応答期に入ると、多くの患者さんではHBV DNAの増殖が抑制されて、HBe抗原が消失してHBe抗体が出現します。これを「HBe抗原セロコンバージョン」と呼びます。

その結果、肝炎は鎮静化し、HBV DNA量は低値となり、ALTは正常化します。これを「非活動性キャリア」と呼びます。

一部の症例では、その後HBs抗原が消失してHBs抗体が出現します。これを「HBs抗原セロコンバージョン」と呼びます。この状態は臨床的にB型肝炎が治癒したとされます。

一方、無症候性キャリアのうち、約10%の患者さんでは免疫応答期に入ってもHBV DNA増殖抑制やHBe抗原セロコンバージョンが起こらず、肝細胞障害が長期間持続します。これを「HBe抗原陽性慢性肝炎」と呼びます。

HBe抗原セロコンバージョンを起こした患者さんのうち10-20%では、HBe抗原セロコンバージョン後にHBe抗原陰性の状態でHBV DNAが再増殖して、B型肝炎が再燃します。これを「HBe抗原陰性慢性肝炎」と呼びます。

また、4-20%の患者さんでは、HBe抗体消失ならびにHBe抗原の再出現を認めます。これを「リバースセロコンバージョン」と呼びます。

まず、覚えていただきたいことは、コレステロールは人間の体内でエネルギー源として燃焼させることができない、という事実です。

人間の体内では、コレステロールの環状構造は水と炭酸ガスに分解することができません。

グルコースや脂肪酸のようにエネルギーとして燃焼させることもできないため、ステロイドホルモンの合成材料になる場合を除いては、余ったコレステロールはコレステロール逆転送系によって、HDLコレステロールを介して肝臓に運ばれます。

そして、胆汁酸に合成されて胆汁中に排泄されます。

このため、体内におけるコレステロールの動きとしては

(1)　生体膜の構成成分

(2)　ステロイドホルモンやビタミンDの合成材料

(3)　胆汁酸に合成されて排泄

この3つの処理方法しかありません。

すなわち、コレステロールを体外に排泄する手段は、胆汁のみということになります。

胆汁酸は摂取した脂質を乳化して、その消化・吸収を助ける作用があります。

脂溶性ビタミンや必須脂肪酸の吸収には胆汁酸が重要な役割を果たしています。

人間は１日に300-600mg程度の胆汁酸が肝臓で合成されています。

体内の胆汁酸のプールは3-5g程度とされていますが、実際には肝臓から胆汁酸へ1日に18-35g程度の胆汁酸が分泌されており、生体内での合成量では必要量を満たすことができません。

この不足分を補うために、小腸から肝臓へ1日6-12回程度、分泌された胆汁酸を運び戻して再利用する腸肝循環と呼ばれるシステムがあります。

分泌された胆汁酸の95%以上は小腸から吸収されて肝臓に戻って再利用されるため、体外に排泄される胆汁酸の量は肝臓から分泌された量の数%（500mg程度）と少なく、排泄分を肝臓で合成していることになります。

腸肝循環されなかった胆汁酸は、大腸内で腸内細菌によって分解され、最終的に便中に排泄されますが、これがコレステロールの唯一の体外排泄機構となっています。

このように、コレステロールは生体内でエネルギー源として燃焼されず、体外排泄機構も乏しいため生体内で蓄積されていきます。

脂質は生体中に存在する水に溶けない有機化合物です。

脂質の主な役割は以下の通りです。

・生体膜（細胞膜）の成分

・エネルギー貯蔵

・体温保持

・皮膚の保護

・脂溶性ビタミンや代謝活性をコントロールするホルモンの材料

・血圧、体温、筋肉の働きのコントロール

構造上、脂質は以下のように分類されます。

・脂肪酸

・トリグリセライド（エネルギー貯蔵のため）

・リン脂質（生体膜を構成）

・ステロイド（コレステロール、ステロイドホルモンなど）

・エイコサノイド（プロスタグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエンなどの局所ホルモン）

・イソプレノイド（ビタミンA、D、E、K、コエンザイムQ10）

また、脂質は次の3つのように分類されることもあります。

・単純脂質：アルコールと脂肪酸がエステル結合した脂質。食物中の単純脂質はトリグリセライド（中性脂肪）で、1分子のグリセロールと3分子の脂肪酸が結合しています。この脂肪酸には多様な飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸、トランス脂肪酸が使われます。

・複合脂質：蛋白質など他の物質と結合している脂質で、一般にスフィンゴシンまたはグリセロールが骨格となります。リンを含んだリン脂質、糖を含む糖脂質、蛋白質を含むリポ蛋白があります。

・誘導脂質：脂質の分解産物のうち脂溶性を示すものです。脂肪酸、脂溶性ビタミン、ステロイドがあります。コレステロールは誘導脂質の一つです。

少し専門的な話になります。

B型肝炎ウイルスはヘパドナウイルス科に属する不完全二本鎖の直径約40nmの球状DNAウイルスです。

ウイルスの中でも非常に小さく、ゲノムサイズは3.2kbしかありません。

B型肝炎ウイルス本体の感染粒子は一般にDane粒子と呼ばれます。

HBVゲノムからは、大きく分けてコア抗原（HBc抗原）、ポリメラーゼ（HBpol）、S抗原（HBs抗原）、X抗原（HBx抗原）の4種類の遺伝子産物のみが生成されます。

完全閉環二本鎖DNA（cccDNA）、DNAポリメラーゼ、逆転写酵素を含む芯（コア）と外殻（エンベロープ）の二重構造をとります。

B型肝炎キャリア診断の検査として用いられるHBs抗原は、Dane粒子の外殻を構成する蛋白抗原です。

Dane粒子の他、中空粒子、小型球形粒子など血中に放出される蛋白の外殻に位置します。

HBe抗原は芯の一部を構成する蛋白であり、B型肝炎ウイルスの増殖が盛んな場合に血液中に流出します。

ここからはさらに専門的な話になります。

B型肝炎ウイルスの排除を困難にしている最も重要な要因が先述したcccDNAの存在です。

ちなみに、cccDNAとは一般的にB型肝炎ウイルスの鋳型として知られていますが、実際にはB型肝炎ウイルスに固有のDNA形態ではなく、二本鎖閉環状DNAで螺旋状のものは全てcccDNAと呼びます。

HBV cccDNAは細胞核内のみに存在し、4種類のヒストンから構成されるヌクレオソーム、HBx、HBcと結合していると考えられています。

現在、臨床で主に使用されている核酸アナログ剤はHBV DNA合成を抑制するのみであり、細胞の核内に存在するcccDNAには全く影響を与えません。

インターフェロンαがcccDNAを減少させるという報告もありますが、効果は限定的であり、作用機序についても意見が分かれています。

2018年6月に大阪で開催された肝臓学会総会に参加して、B型肝炎の創薬をテーマとした講演を聴きましたが、B型肝炎の根治的治療薬の誕生にはまだ時間がかかるという印象を受けました。

HBs抗原陽性の患者さんには定期的な外来フォローが必要であると考えています。

当院は平成27年4月に開院し、当初からヘリコバクターピロリ除菌療法を導入しています。

平成27年4月から平成30年3月までのピロリ除菌療法について解析した結果をお知らせします。

・一次除菌成功率：91.4%

・二次除菌成功率：94.4%

平成30年4月以降のデータについては現在解析中です。

除菌効果判定の検査（尿素呼気試験もしくは便中ピロリ抗原検査）を受けておられない患者さんもいらっしゃいます。

当院ではなくても構いませんので、効果判定は済ませるようにして下さい。

脂質異常症自体は自覚症状を認めないことが多く、受診する機会としては、健診や人間ドックの結果をきっかけとすることが多いのが現状です。

家族が狭心症や心筋梗塞などの疾患を有するために心配になって受診するケースもあります。

家族性高コレステロール血症(FH)では、特徴的な皮膚所見を示すことがあるため、皮膚科から紹介されるというケースもあります。

狭心症、心筋梗塞や脳梗塞を発症後に入院時の血液検査で初めてわかることもあると思われます。

脂質異常症に対して当院で行う基本的な検査項目は次の通りです。

・年齢、性別

・自覚症状

・家族歴

・合併症

・既往歴

・服薬歴

・喫煙歴

・飲酒歴

・運動

・睡眠

・家庭血圧

・身長

・体重

・BMI：体重【kg】/身長【cm】2

・診察室血圧

・脈拍

・胸部聴診

・総コレステロール（TC）

・HDLコレステロール（HDL-C）

・non-HDL-C

・LDLコレステロール（LDL-C）

・血清クレアチニン（eGFR）

・血糖値

・HbA1c

・検尿

・安静時心電図

これらの検査結果により脂質異常症の評価を行います。

初診時の検査のポイントは、総コレステロール（TC）、トリグリセライド（中性脂肪：TG）、HDLコレステロール（HDL-C）、を10時間以上絶食後の空腹時に採血して測定をすることです。

当院ではLDLコレステロール（LDL-C）を直接法で測定します。

高リスクである家族性高コレステロール血症(FH)では、著明なLDLコレステロール（LDL-C）高値に加えて、アキレス腱肥厚による黄色腫や早発性冠動脈疾患（男性55歳未満、女性65歳未満）を伴うことが多いので、問診において家族歴を含めて綿密な病歴聴取が必要であると考えています。

当院では必要に応じて、アキレス腱の厚さを測定しています。

当院で行っているB型肝炎の検査項目は以下の通りです。

AST

ALT

γ-GTP

ALP

LDH

T-Bil（総ビリルビン）

D-Bil（直接ビリルビン）

I-Bil （関節ビリルビン）

TP（総蛋白）

Alb（アルブミン）

ChE（コリンエステラーゼ）

HBV DNA（核酸定量：B型肝炎ウイルス量）→必要に応じて

HBs抗原　→年1-2回

HBe抗原　→年1-2回

HBe抗体　→年1-2回

AFP（肝癌の腫瘍マーカー）→必要に応じて

PIVKA-II（肝癌の腫瘍マーカー）→必要に応じて

腹部エコー（腹部超音波検査）→年2回

これらの検査項目を確認して、B型肝炎の病状を評価しています。

そもそもB型肝炎ウイルスとは何でしょう？

少し専門的な話になります。

B型肝炎ウイルスはヘパドナウイルス科に属する直径約40nmの球状DNAウイルスです。

非常に完成度の高いウイルスと考えられています。詳細については別に述べます。

B型肝炎ウイルス持続感染者は世界で約4億人と推定されています。

日本におけるB型肝炎ウイルス感染者は約1%とされています。

B型肝炎ウイルスは急性もしくは慢性肝炎の原因となります。

B型慢性肝炎患者の多くは肝硬変・肝癌へと移行します。

日本には約30万人のB型慢性肝炎患者さんが存在するとされています。

B型肝炎ウイルスに対するワクチンは今から30年以上前に開発されたため、新規感染は防御可能です。

しかしながら、B型慢性肝炎患者に対する治療法は次の2つです。

・ペグインターフェロンα（アルファ）

・核酸アナログ剤

これらの治療によってB型肝炎ウイルスが体内から排除される可能性は極めて低いのです。

この状況は、近年目覚ましい治療薬の発展を達成したC型慢性肝炎とは非常に対照的です。

B型肝炎ウイルス排除の難しさは、その独特な感染・複製システムに起因します。この点については、あらためて別に述べます。

同じウイルスでも、インフルエンザウイルスやHIVウイルスはウイルス自身に細胞傷害性があり、感染した細胞を破壊します。

B型肝炎ウイルスには細胞傷害性がないか、もしくはあっても軽度です。

B型肝炎における肝細胞障害は、主として感染細胞を排除しようとする宿主の免疫応答である細胞傷害性T細胞による細胞性免疫によって引き起こされます。

この他にも抗原特異的ヘルパーT細胞、マクロファージ、ナチュラルキラー細胞、ナチュラルキラーT細胞などの免疫細胞がB型肝炎に関係しています。